辉瑞没进医保，国产药的机会来了？
1月8日，第五轮国家医保谈判落幕，根据国家医保局相关负责人介绍，在公众非常关注的新冠药物领域，辉瑞的新冠特效药Paxlovid（俗称“P药”）因为企业“报价高未能成功”。
对于辉瑞报价和国家医保局的底价，坊间有很多猜测，先是有消息透露“辉瑞报价600多元，而医保局底价100多元”，很快有“渠道人士”通过财新辟谣，企业报价保持在“1890元这个价格基本上没降”。
谈判过程没有公开，具体细节也就无从得知。
可以确定的是，谈判后Paxlovid并没有降价，目前在中国的挂网价（相当于医院采购价）是1890元/盒，在3月31日前，医保基金还会按照这个价格的一定比例予以临时支付。
也就是说，在此期间，符合条件的基本医保参保人，可以花几百元在公立医疗机构买到这款药。而超出这个时间，就只能原价购买了，如果在私立医院开药，还需要加上不菲的挂号费。
对于舍得花5万元从黑市买药来囤的人来说，1890元算不上高价，但是对于更多的普通家庭来说，还是一笔不小的开销。
在这种情况下，国产新冠特效药又成了“全村的希望”。
按照中国医药市场的逻辑，Paxlovid保持高价位，对于国产新冠小分子药来说，也是一种机会。
这意味着在新冠病毒流行期间，中国还有相当一部分对低价新冠小分子药物的需求未被满足。这一段“真空”，也正是国产药“围剿”P药的绝佳机会。
根据公开资料，目前国产新冠小分子药物，除了已经获有条件批准上市的阿兹夫定片，还有至少13款在研，其中进展较快的药品，包括了君实生物的VV116、南京先声药业的SIM0417、广东众生药业的RAY1216等，主要集中在RdRp抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂两大路线。
1月9日，就在国家医保局宣布Paxlovid谈判失败的第二天，广生堂发公告宣称其新冠小分子口服药有优越的疗效，在“新冠患者核酸转阴时间”上明显优于Paxlovid及安慰剂，接下来的一天，该公司股价原地起跳，半天就大涨了近14%。
国产小分子新冠药究竟成色如何？能承担得起临床和市场的期待吗？
持续三年的竞赛
全球围绕新冠小分子特效药的竞赛持续三年，且远远没有结束。
如今，针对新冠药物研发，正在分化出一些主流的研发路线。
小分子抗病毒药，因为给药方便、可居家服用、不用挤占医疗资源，成本更低等特点，一直公认是中低收入国家最好的抗疫手段。即便是在发达国家，小分子药作为疫苗的有效补充，也在大规模用于脆弱人群的保护，在减少重症、死亡、医疗资源挤兑上发挥作用。
根据美国公开数据，仅Paxlovid就已经分发了670万疗程。另据辉瑞的一份声明，截至2022年11月30日，该公司已经向全球52个国家和地区提供了近3700万疗程的Paxlovid。
围绕小分子药物的研发从三年前疫情暴发之初，就已是各方暗战的焦点。
从最初“老药新用”的羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韦/利托那韦）、阿比多尔、阿兹夫定，到基于结构重新设计的瑞德西韦、Paxlovid、莫诺拉韦、VV116，都是中外猎药人持续开发探索过程中认为有效的药物。
如今这些药物中，绝大多数已被临床实践证实并没有效果，最终获得认可的是辉瑞的Paxlovid和默沙东的莫诺拉韦等少部分药品。
它们当然不是人们最初预期的药到病除的“特效药”，却是人类对抗新冠病毒的重要手段之一。特别是在疫苗作用不够理想的情况下，小分子药、疫苗以及其他治疗方法的合力，简直是“三个臭皮匠”，全靠合作来充当“诸葛亮”。
Paxlovid和莫诺拉韦，代表着两种主流研发方向，都是打断病毒复制的关键靶点，目前被认为是相对较好的研发路线。
其中，Paxlovid所选的靶点是阻止病毒蛋白合成的3CL靶点，是一种3CL蛋白酶抑制剂；莫诺拉韦则是针对病毒遗传物质形成的RdRp靶点起效，是核苷类似物。
目前围绕这两个靶点进行开发的药品不在少数，其中包括：吉利德的瑞德西韦，以及有“口服版瑞德西韦”之称的君实生物的VV116、吉利德的GS-5245，都是RdRp靶点；
而南京先声药业的SIM0417和众生药业的RAY1216，都属于3CL蛋白酶抑制剂，与Paxlovid作用机制类似。
此外，石药集团的SYH2055也于2022年12月初拿到了临床批件。
该公司的公告显示，从临床前数据看，该药“在新冠真病毒感染的动物模型体内显著降低肺部病毒载量并明显改善肺部炎症，优于同剂量奈玛特韦（虎嗅注：奈玛特韦是Paxlovid有效成分）”，还“有望克服奈玛特韦必须与利托那韦联用的缺陷”。
实际上，在主流靶点之外，JAK抑制剂、微管蛋白抑制剂、雄激素受体拮抗剂等也都有产品在研。
其中，JAK抑制剂领域，已有美国Incyte开发的巴瑞替尼，且已经获批用于重症治疗。世卫组织WHO的用药推荐中，也将该药与糖皮质激素、IL-6受体拮抗剂被列为重型和危重型患者的“强烈推荐”药。
当然，巴瑞替尼不是抗病毒的，是对抗人体免疫反应进而抑制炎症风暴的一种药物。目前国内也有泽景制药在跟进研发，他们的盐酸杰克替尼就与巴瑞替尼具有类似的作用机制。
可以说，三年来，中国在新冠小分子药物研发领域一直是紧紧跟随的状态。
而1月8日国家医保局官宣与辉瑞谈判失败，P药未能大幅降价进入国家医保目录，也给这些国产药后来者留出了机会。
在这几条主流研发路线中，最后将会有哪些国产药跑出来？希望又有多大？
主要技术路线国产新冠小分子药基本信息（不完全统计）
注：数据来自各公司公开信息 虎嗅制图
滞后的“中国队”奋起直追
新冠小分子药的市场正面临急剧的变化。
2022年11月，日本盐野义制药的Xocova也在日本获得了紧急批准。这款药也属于3CL蛋白酶抑制剂，主要用于轻症患者。这是全球获批上市的第二款3CL蛋白酶抑制剂，也是第三款阻断病毒复制、防重症的小分子药。全球新冠小分子药市场竞争又增压力。
同时，中国的疫情也正在催熟国产新冠小分子药。多位医药行业人士向虎嗅表示，开发3CL蛋白酶抑制剂的技术门槛并不高，“P药不是什么新鲜得不得了的药”。一位业内人士表示。
从实际情况看，中国药企对3CL抑制剂的布局确实也有开花结果的希望。
2022年底，各地疫情陆续起步的时候，创新药企业比较集中的江苏省就组织当地企业开“调度会”。江苏省药监局透露，先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的SIM0417，将于2023年2月上市。这也是中国进展最快的3CL靶点药物。
同样速度较快的众生药业RAY1216，一种3CL蛋白酶抑制剂也已经启动了三期临床试验。根据公司公开信息，该药甚至有成为“最佳新冠口服药的潜力”。
RdRp抑制剂赛道也不甘落后。12月29日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊发了中国新冠口服药VV116与Paxlovid“头对头”试验的结果，结果表明VV116疗效非劣性，且安全性更好。
还有一些“后起之秀”。2023年1月7日，广生堂又发出公告，公布一项不超过9.48亿元的融资计划，其中就包括了一款新冠口服小分子药的研发（代号：GST-HG171），这也是款3CL蛋白酶抑制剂，早在9月份就拿到了临床批件。
虎嗅查询中国临床试验注册中心数据发现，2022年的12月26日、27日，有两项评估GST-HG171对新冠感染者安全性有效性的试验在线上注册。
来自：中国临床试验注册中心
随着跑在前面的在研药品，陆续进入申报上市阶段，新冠小分子药的竞争到了决战的阶段，各相关方都拉开了“终点冲刺”的架势。
事实上，在2022年11月11日，国家卫健委发布抗疫“二十条”新规之前，因为进展滞后，中国的新冠药是否还有必要研发下去，已经成了颇具争议性的问题。
在2021年底以来，吉利德的瑞德西韦、默沙东的莫诺拉韦、辉瑞的Paxlovid 相继获批，且Paxlovid 在全球销售额持续走高以后，这一问题更加突出。因为，这意味着，Paxlovid正在占据市场主导，加上全球疫情高峰也正在过去，留给后来者的空间越来越小。
根据辉瑞公布的数据，2022年前三季度Paxlovid销售额增长迅猛——第一季度14.7亿美元，第二季度到81亿美元；到第三季度销售额有所下降，也有75.14亿美元。
如今，很多产品的研究，已经在布局将产品定位向轻症甚至是预防新冠病毒感染调整了，其目的既是要避开与Paxlovid的正面竞争，也是在新冠感染症状越来越轻的情况下，为更广阔的市场做准备。
比如：歌礼药业的ASC11拟开发的三个适应症，就覆盖了轻症、重症治疗和预防。科兴制药的SHEN26此前完成的一期试验，也是集中在缩短轻型、普通型患者核酸转阴时间上。
国产药能抓住机会吗？
客观来说，中国处于疫情爆发期，以及Paxlovid的价格较高，不能满足中国抗疫对药品“物美价廉”的要求，给了国产新冠小分子药争夺市场的机会。
但是中国新冠小分子要想争取到这样的机会，就要先获批上市，获批上市的条件，就是要安全性、有效性能够达到药品审批部门的标准。
1月11日的国务院联防联控机制发布会上，国家医保局医药服务管理司处长黄心宇表示，近期有一些新冠治疗新药在陆续申报上市。
这实际上是把抗疫的“接力棒”交到了药品审批部门和相关药企的手里。
如果国产新冠小分子药能够顺利上市，无疑是可以给患者更多的选择，药企也会有可观的回报。
不过，要想真正抓住这个机会，国产新冠小分子药还是要拿出更多可靠的证据才行。
Paxlovid在中国没有降价，很大程度上，也是因为该药是目前全球最有竞争力的药品，在防重症、减少住院、死亡方面，发挥了很重要的作用。
如果有一款或几款可以达到同样效果的药品参与市场竞争，无疑会打破Paxlovid的“垄断”，倒逼其降价。
在Paxlovid没有降价进医保的情况下，这种有效的药物，无论是进口还是国产，只要可以降到足够低的价格，就可以凭借医保支付的优势，快速抢占公立医院这个主市场。
在中国，默沙东的莫诺拉韦、日本的Xocova，甚至仍然在研的国产新药也确实在摩拳擦掌。从形式上看，Paxlovid正在受到某种程度的“围剿”。
除了国产阿兹夫定，默沙东的莫诺拉韦也开始在中国多地进入采购流程。
另据国家医保局消息，医保目录内治疗发热、咳嗽等新冠症状的药品有600多种。国产的阿兹夫定刚刚经过医保谈判，预计也将有了较大幅度的降价。此外还有正在申报上市的多款国产新冠小分子药。
在临床上，这些产品对Paxlovid形成补充，在市场上形成竞争。但是，他们能倒逼P药降价吗？
对于企业来说，产品是要全球销售的，要不要为了一个国家的市场大幅降价，冲击全球价格体系，是需要综合考量的问题。市场是否足够大、产品的生命周期是否走到了末端、竞争对手是否足够有竞争力等，都是重要指标。
更重要的是，新冠用药与一般药品还不完全一样。
如果把抗疫比作战争，药品是重要的武器。短兵相接，武器不够锋利，不止控制不住病人病情，还会给整个战局带来影响。也就是说，如果药品不能有效防重症，医疗机构的挤兑问题就不能缓解，就可能出现更多不必要的损失。
正因为此，这类药品的竞争也更加残酷，更需要能“硬碰硬”的实力，如果围剿者没用过硬的安全有效性，也很难起到降价的作用。
可以看到，前不久刚在国内上市的默沙东的莫诺拉韦在地方的挂网价也有1500元/盒，虽然比Paxlovid低，但是仍然有一定的支付门槛。
接下来，无论是已经上市的药品还是仍在审批中的药品，都必须在研发数据和此后的实战中，证明自己的实力。
然而，根据国产药品已经公布的研发数据，有不少还经不起推敲。因为入组患者数量、年龄组成，试验终点设计等问题，往往受到专业人士的质疑。
不得不面对的现实是，过去几年，因为中国新冠病毒感染者数量较少、药品前景不明朗等原因，确实存在企业研发投入不充足、临床研究不扎实的情况。
“比如防止重症、住院的比例是多少，这是非常关键的指标，但是很多企业都没有做。”有行业人士向虎嗅表示，与Paxlovid做“对头对”研究的更是少之又少，甚至不乏想蒙混过关者。
在今天新冠病毒致病性越来越弱的情况下，类似转阴时间这样的指标，是不是还有研究的必要？
临床实践中，Paxlovid之所以被看重，很大一部分原因是它可以保护脆弱人群，在疫情高峰中，可以减少重症、减少死亡，减少医疗机构的挤兑。
中国新冠小分子药要承担起这样的责任，就必须有更加充分、扎实的研究，有确实经得起考验的安全性和有效性证据。
只有经受住考验的产品，才可能在接下来的抗疫中继续受到青睐。不能解决实际问题的产品，即便宣传力度再大，也不会再有市场。
从这个角度讲，围剿Paxlovid ，对国产新冠药来说，是空前的机遇，也是很大的挑战。
实际上，“Paxlovid医保谈判失败”也是高价新药与主流的“保基本”支付方式、医疗机构考核制度之间冲突的极端体现。背后是支付模式多样性的缺失，并非单纯价格的问题，也不是任何人的道德问题，或是医保部门砍价能力的问题。
回到抗击新冠疫情本身，Paxlovid、莫诺拉韦，以及国人寄希望可以“围剿”进口药的国产抗新冠药，最终的“敌人”都是新冠病毒，最终的“使命”都是要化解全球一轮一轮疫情高峰带来的重症、死亡激增风险。
从这个意义上讲，当下最要紧的任务还是尽快解决有效药品的供应问题，确保药品及时送到需要的患者手中。
未来，无论是国产新药围剿成功，还是推出新的支付方式补充等创新方案，相信总有一天会解决类似Paxlovid的昂贵“救命药”的支付难题。
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