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诺奖技术CRISPR:陷入失败“魔咒”
2022-11-22 20:43:12  出处:虎嗅网  作者:苏北佛楼蜜 编辑:万南     评论(0)点击可以复制本篇文章的标题和链接

诺奖光环在冰冷数字面前也只能褪去颜色。

当地时间11月18日,由2020年诺贝尔化学奖得主詹妮弗·杜德娜和华人科学家张锋共同创办的基因编辑公司Editas Medicine(EDIT.us)传来一则不好的消息——公司将停止在其进展最迅速的基因编辑疗法临床试验中招募新患者,并寻找合作伙伴继续开发基于CRISPR的疗法。

简单理解就是他们的临床试验失败了,公司不得不将其腰斩,除非有公司愿意出钱让该研究得以继续。

早在2018年11月,美国FDA接受了EDIT-101的IND申请,允许Editas Medicine开展使用CRISPR基因编辑手段治疗LCA10的临床试验。

彼时,Editas曾表示:“EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。”此项研究一旦成功,人类将实现利用工具在人体内实现基因编辑愿景,并通过编辑致病基因治疗相关疾病。

如今,被寄予厚望的首款研究终究没能走出“襁褓”,折戟于技术和商业化之间的“死亡之谷”。

终止试验的原因很简单——结果低于预期,该试验测试了14名遗传性失明患者的治疗效果,14名研究参与者中只有3名符合Editas对治疗效果的预期,而其他人的数据显示不一致或可忽略不计。

当天上午,公司股价下跌超过 15%,当日收盘价格为10.06美元/股。

技术光环普照万物,过去由股市书写的资本故事更是锦上添花,但即便有技术、有“闲钱”,也没能阻止明星公司的CRISPR技术疯狂奔向失败的牢笼。

研发受阻

获得2020年诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna是创新基因组学研究所创始人、加州大学伯克利分校生物化学家,与同事Emmanuelle Charpentier共同开发了CRISPR-Cas9,希望基因组编辑能彻底改变生物医学的发展。

Editas是继获得诺贝尔奖的研究之后成立的几家生物技术公司之一,研究将CRISPR技术当作强大工具,主要试验疗法EDIT-101是第一种基于CRISPR的药物,用于修复人体内损坏的基因,旨在治疗一种称为“Leber”的先天性黑蒙症10的退行性视网膜疾病。

但Editas在之后的研发道路上却屡屡受阻。

在2019年7月,当Editas试验达到里程碑后,行业巨头公司艾伯维(AbbVie)通过收购艾尔建(Allergan)继承了与Editas的研究合作关系,此后,艾尔建和Editas开始了为期一年的合作。但到了2020年,艾尔建却对外声称“终止合作关系”,原因是希望让自家公司Allergan能够继续发展。

描述十分含蓄,但仿佛在用含蓄的表达背刺Editas——和你合作是没有前途的。

从那以后,Editas经历了多次人员变动。先后两次更换CEO,聘请又解雇了一名首席医疗官,负责公司财务和科学的高层管理人员近年来也相继离职。 核心技术人员以及高层管理者的不稳定,对一家以研发为导向的科技企业来说,是致命的。

2021年9月,在研究进行两年多后,Editas终于公布了EDIT-101试验的初步结果。数据来自该研究的前六名参与者,虽然公司表明治疗效果总体上是安全的,但对视力的影响仍然无法明确予以解释。

直到上周四,该公司更新了更全面的信息,再次证明了上述结果。据披露,截至目前临床试验共招募了14名研究参与者,包括12名成人和2名儿童。其中仅有三名患者的矫正视力得到了具有临床意义的改善。除此之外,其他人的数据可忽略不计。这种不尽人意加深了业内对该疗法效果的怀疑。

据估计,美国约有1500人患有LCA10,再加上Editas的这项疗法,主要针对LCA10特定突变的患者,这个数量更是少之又少。从患者数量不难看出,这一疾病是一种罕见病。

投入巨大、研发受阻再加之受众数量寥寥。理想很丰满,现实很骨感。如果一意孤行继续研究,即便药物成功上市,公司也将面临入不敷出的销售前景。

身上的诺奖光环,也让Editas进退两难。

“含着金钥匙出生”的Editas

前沿医疗技术的研发十分“烧钱”,这是不争的事实,但头顶诺奖光环的Editas似乎是其中最“不为金钱折腰”的公司之一。

它从不缺少技术和科学家的背书,而回顾过去几年生物科学领域的新技术热门,CRISPR-Cas9工具当仁不让。

资本最喜欢这样的故事。

1987年,日本科学家在大肠杆菌的基因体发现一段古怪的规律序列,某一小段DNA(Repeat)会一直重复,重复片段之间又有一样长的间隔 (Spacer),用途不明,科学家把这段序列叫做 CRISPR (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats)。后来发现,许多细菌都有CRISPR,它是细菌免疫系统的一种机制,可以记忆曾经来犯的病毒。

彼时的科学家可能想不到,这个看似不起眼的DNA片段,将会引爆基因编辑的大狂潮。

故事是这么开始的:当病毒入侵细菌,会把自己的DNA注入到细菌中,企图霸占细菌工厂的资源,复制新病毒。但细菌也不会乖乖挨打,它们的免疫系统可以辨识、摧毁病毒的DNA。

这是一场微观世界的闪电战,细菌的反击必须够快、够准,才有机会存活。

有些细菌侥幸存活后,会挑选一段病毒的DNA碎片,插入自己的 CRISPR序列 (增加一段Spacer),就像为病毒建立“罪犯资料库”。当病毒第二次入侵,细菌就能依靠CRISPR 序列快速认出这种病毒,第一时间反杀,提高存活率。

细菌又是如何认出病毒的呢?

首先,细菌会用旧病毒的DNA片段 (Spacer))当模板,打造一条互补的引导RNA,例如病毒DNA的硷基是 T、RNA是A;DNA是G、RNA是C,或是互相颠倒。引导 RNA 再利用这种互补关係,比对新病毒DNA片段,如果可以互补,表示新旧病毒相同。

接著,细菌体内的武装警察──可以切割DNA的活性酶(例如某些细菌里的Cas9)会抓住这段引导RNA(嫌犯资料),“盘查”新病毒的 DNA,看看有没有与引导RNA互补的段落。这一次反过来,RNA是A,DNA是T;RNA是C,DNA是G,或是互相颠倒。

一旦找到了,Cas9立刻剪开“被认出” DNA 片段。DNA被剪断摧毁,病毒就没戏唱了,这种细菌的免疫机制,称为CRISPR。

所以CRISPR一经问世,立刻铺天盖地应用在细菌、真菌、动物、植物、人类医学等领域。2010年有关CRISP的论文不到50篇,到了2015年,已暴增到1100篇。

但这一技术并不完美。

基因编辑的过程中,Cas9酶负责在修改之前、在整个浩瀚的基因组中搜索并锁定有问题的、或待编辑的目标DNA片段(称为基因靶向定位)。但有时靶向定位可能不够精准,或会在基因组非目标的位置修改了DNA,造成脱靶编辑。

这种意外改变可能导致严重的后果,如引发癌症。因此,要令CRISPR-Cas9能够对基因组进行精准的“分子手术”成为了重中之重。

现时CRISPR基因编辑技术中常用的Cas9酶有两种版本:SpCas9(来自化脓性链球菌的Cas9核酸酶)和SaCas9(来自金黄色葡萄球菌的Cas9核酸酶)。在一定程度上,两者都会出现不精准或出现脱靶效应(即偏离目标)的情形。

先前研究人员已改良了SpCas9,设计出SpCas9变体,提高其靶向精准度。可是,这种SpCas9变体的体积太大,不易被装入常用于传递体内基因治疗、而容量细小的腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)载体中。

相反,SaCas9的体积比SpCas9小得多,很容易被装入负载能力有限的AAV载体中,以便在体内传递基因编辑的“分子手术刀”。然而,其问题也很明显,就是准确度,至今仍未有基因组靶向准确性高的SaCas9。

科学界目前尚未找到两全的办法,既能使其体积小,又能保证其靶向的精准度。

2018年以来,CRISPR-Cas9工具总会时不时被爆出“问题”——脱靶、特异性低等等,“不成熟”的特点逐渐显现,但目前仍未找到解决方案。我们离“随心所欲编辑基因”还很遥远。

诺奖技术CRISPR:陷入失败“魔咒”
基因编辑工具的三个主要目标维度

哈佛医学院 Dana Farber Cancer Institute的科研人员告诉虎嗅,CRISPR工具确面临的瓶颈主要聚焦在两个方面,是否安全,是否高效。

递送过程和靶点选择能否能保证安全性,以及是否可以通过分子调控,准确影响疾病状态。这些都有值得商榷的进步空间。

今次,Editas就承担着技术不完美带来的后果。

金钱不是万能的

相比于其他同类公司,Editas已经是最“不差钱”的那一个,至少不会在研发经费上犯难。

资本从未对基因编辑技术热情消退。

2015年,第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9荣登著名学术期刊《科学》杂志十大科学突破榜首。在金融界,以基因测序、癌症肿瘤疗法为代表的生物科技股已雄冠全球资本市场多年,其中,达安基因、迪安诊断2015年度股价涨幅高达146.41%和105.93%。

仅在过去的一年半中,就至少有11项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床开发阶段,其中有6项基于CRISPR基因编辑系统。据投资界统计,仅在2021年,国内已有至少11家相关企业获得融资。

同时,据第三方研究机构Reports and Data的最新报告,预计到2030年,全球基因编辑市场规模将达到302.3亿美元,预测期内的复合年增长率为18.2%。

除此之外,根据世界经济论坛的报告,截至2022年年中,全球有2000多种基因疗法正在开发中,从早期研究到后期临床测试,比2019年增加了一倍。

全球基因治疗市场预计将从2022年的53.3亿美元增至2027年的198.8亿美元。2017-2019年,诺华、罗氏、礼来和BMS等大型药企均通过并购方式加快进入细胞和基因疗法领域,并购交易金额居高不下。

诺奖技术CRISPR:陷入失败“魔咒”
目前的发展情况

目前,美欧前十大药企中的90%都已部署基因治疗药物的研发,美国食品药品监督管理局预测,从2050年开始,每年将至少许可10种细胞和基因治疗产品;到2030年,将有60多种基因疗法获批。

但随着如今头部公司重点项目遭遇腰斩,海外的不少分析师开始重新审视这一技术。

Editas公布消息之后,美国医疗行业分析师在接受外媒采访时也提出了自己的观点,他们认为,行驶在资本快车道上的基因编辑技术面临罕见病市场、技术和伦理问题,似乎到了需要慢下来的时候了。

对于这一观点,前述研究人员也表示,业内研发过程是一个流动的状态,业内人士仍然对该技术充满信心,但资本关注度确实降温了。

“目前FDA对基因编辑技术的审批也抱着偏‘保守’的态度,主要原因还是那两个点,安全和有效,这是永恒的核心。”他说。

责任编辑:万南

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