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卡尔·林克:我发明的“神药” 你们谁都离不开
2020-05-23 19:09:49  出处:蝌蚪五线谱  作者:赵言昌 编辑:上方文Q   点击可以复制本篇文章的标题和链接

风雪来客

1933年,威斯康星州一位农民埃德·卡尔森(Ed Carlson),带着自己一头死牛,顶着风雪开车三百多公里,来到威斯康星大学的麦迪逊分校,这里是全州最好的兽医医院,希望能找到一位靠谱的兽医。

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威斯康星大学麦迪逊分校 图片来源:Boston Public Library

可惜,周末学校没有开门。卡尔森在校园里转来转去,突然发现有一栋楼的一间办公室亮着灯,死马当活马医吧。

他鼓足勇气走进办公室,房间里有两个人,卡尔·林克(Karl Paul Link)和他的学生。卡尔森向他们诉说了自己的问题:“我是一位牧民,最近我的牛老是一头接着一头,非常古怪地死去。”

林克检查了卡尔森带来的东西,牛的尸体、病牛的血液,以及喂牛用的草料。一眼认出了这是草木犀(Melilotus officinalis)。

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林克 图片来源:WARF基金会

草木犀属于豆科,是当地最常见的饲料。

约十年前,有学者发现,如果用发霉的草木犀喂养牲口,牲口会患上一种怪病——体内出血,甚至从鼻子往外喷血;就算受一点点小伤也会流血不止,直至死亡。

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草木犀 图片来源:wallpaperflare.com

这种病称之为“草木犀病“,林克刚好在文献中读到过,也知道,对付它没有什么好办法。要么更换新鲜草料,要么为生病的动物输血。

可当下正是大萧条时期,美国历史上民生最艰难的时刻,不知道多少人在饿肚子,更何况牛呢?面前这位可怜巴巴的农民,哪里还有钱换草料或者输血呢?

为了安慰他,林克向他保证:“你先回去吧,我会想办法解决这个问题。“

君子一诺

农民走后,林克的学生忽然有点垂头丧气:“他没有牛就没有钱,没有钱哪有办法买好草料,只会失去更多的牛……该怎么生活呢?“

命运之轮转动的时候,当事人往往懵懂无知。林克对农民和穷苦的了解比学生更多,他也曾家道中落。尽管如此,他还是读了书,在威斯康星大学拿到了博士学位;又因为表现优秀,被国家奖学金(international education board)选中,远赴欧洲师从多位名师。

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林克欧洲求学时的老师,上:Fritz Pregl,下:Paul Karrer,二人都是诺贝尔奖得主 图片来源:nobelprize.org

一路走来,林克不仅掌握丰富的知识,而且,越来越知道品德的可贵:答应了别人的事,想办法也要做到。

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实验室里的林克 图片来源:onlinelibrary.wiley.com.jpg

林克在实验室待到很晚,翻来覆去地看那罐农民带来的血液。正常情况下,伤口流血一段时间后,血液就会凝结成团块将伤口堵住,而这罐不流动的血液,却迟迟不肯凝固。

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血液凝固 图片来源:《默克家庭诊疗手册》

要想探寻其中缘由,只能通过实验。得想尽一切办法提纯发霉草料里的物质,看看到是哪一种成分干扰了凝血系统。

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实验中用到的动物,左侧为好草料喂养,右侧为发霉草料喂养,图片来源:sciencehistory.org

在威斯康星州校友研究基金会(WARF)的资助下,林克把六年的时光献给了草料研究。一直到1939年6月28号,实验室里终于成功结晶了一种物质:双香豆酚。

激动之下,他禁不住念了两句诗。

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大意是,到最后我终于用双手握住了它 图片来源:《The Discovery of Dicumarol and Its Sequels》

“神”药诞生

新鲜的草木犀中含有一种成分叫做香豆素,闻起来跟香草精油似的,非常宜人。不过,遇到霉菌它们就会变成双香豆酚。

在《最不起眼的维生素》一文中曾经提到,维生素K是凝血系统的核心原料之一;而双香豆酚,能够阻止维生素K的利用、进而影响凝血系统。

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富含维生素K的食物 图片来源:pixnio

随后,林克开始研究双香豆酚的性质,一方面对各种各样的动物做实验,另一方面,以其为核心,合成了近百种化合物。新的突破好像唾手可得,可惜天不遂人愿。

1945年,也许是因为劳累,林克的肺结核病复发,不得不住进疗养院,工作只能搁置。百无聊赖之中,他开始看书,比如,啮齿类动物控制的历史。

所谓啮齿类动物,最常见的就是老鼠。对于威斯康星这种以农业为主的地区来说,老鼠是一个比怪病更大的威胁。它们可以咬坏农具、吃掉粮食,甚至可以传播疾病。

历史上,人类想了很多办法对付老鼠。乌头、巴豆、砒霜,以及形形色色的剧毒化合物,但这些方法或多或少都有些问题。要么毒性太低,而老鼠又很聪明,一旦知道某种物质有毒就不会再吃;要么,毒性太强,能杀死老鼠,也能毒死以老鼠为食的动物,还可能被小朋友误食。

林克曾在研究中发现,不同动物对双香豆酚的敏感度不一样,以老鼠最为敏感。那么,可不可以把它当作灭鼠药呢?出院之后,林克迅速开始了验证。

结果显示,双香豆酚的毒性还是有些差,不过,第42号化合物效果出奇地很好。因为这项研究是威斯康星州校友研究基金会(WARF)资助的,所以他把这种化合物命名为“warfarin“,即华法林。

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华法林广告 图片来源:sciencehistory.org

华法林的效果是令人惊叹的:老鼠吃了一片想两片,一旦摄入了足够的剂量便会死亡;对猫、狗、人类的影响则很小,就算误食也问题不大。理所当然的,它带来了巨额的利润。

而林克根本不关心这些,这个时候的他,有了一个更加宏伟的梦想——把法华林用在人身上!

血液的凝结与流动,是一个动态平衡。既然有血液不凝固,出血过多会引起死亡的问题,那自然也会有血液不流动凝结形成血栓的情况。华法林就是消除血栓的最好办法。

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静脉血栓,图片来源:cctv.com

尾声

1955年,美国总统艾森豪威尔在医生的建议下开始服用华法林。一时之间它成为了神药,被媒体称之为“神奇的血液稀释剂“。

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心脏病治疗期间的艾森豪威尔 图片来源:sciencehistory.org

现如今,华法林是临床运用最多的抗凝药物,心脏病患者可能用到,长期卧床的人可能用到,大手术之后有可能出现血栓,更会用到。

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卡尔·林克 图片来源:nap.edu

从牛到老鼠再到人,卡尔·林克为了兑现对一位农民的承诺,用了一生的时间,将华法林变成了拯救世界的药物。

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参考文献

[1]俞东征. 漫话传染病[M]. 陕西科学技术出版社, 2005.

[2]李红兵. 禁用灭鼠药——毒鼠强[J]. 生物学教学, 2003, 28(3): 0.

[3]李月. 中国古代毒鼠药研究[D]. 广西民族大学, 2014.

[4]LIM G B. Warfarin: From Rat Poison to Clinical Use[J/OL]. Nature Reviews Cardiology, 2017[2020–05–12]. https://www.nature.com/articles/nrcardio.2017.172. DOI:10.1038/nrcardio.2017.172.

[5]WARDROP D, KEELING D. The Story of the Discovery of Heparin and Warfarin[J]. British Journal of Haematology, 2008, 141(6): 757–763. DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x.

[6]LAST J A. The Missing Link: The Story of Karl Paul Link[J].

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