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全球第二例艾滋病“治愈”病例?谨慎乐观并非可复制
2019-03-06 09:11:52  出处:新浪科技  作者:任天 编辑:随心   点击可以复制本篇文章的标题和链接

北京时间3月6日消息,据国外媒体报道,一项新研究称,英国伦敦的一名男子成为了第二位治愈艾滋病的人。这位未透露身份的患者为了治疗癌症而接受了干细胞移植,如今已经停止病毒抑制治疗,并连续18个月未检测到艾滋病病毒。第一位成功治愈艾滋病的患者是美国人蒂莫西·雷·布朗(Timothy Ray Brown),又被称为“柏林病例”,他12年前在德国接受了治疗。

从柏林病例到这位伦敦患者,这十几年间也有其他人进行过多次尝试,但都没有成功,许多人还因此失去生命。专家表示,这一消息是抗击艾滋病和人体免疫缺陷病毒(HIV)的“里程碑”,但另一方面,这并不会改变3700万艾滋病病毒感染者的现状。

全球第二例艾滋病“治愈”病例?谨慎乐观并非可复制

除了感染艾滋病病毒之外,两位患者还都处于不同癌症的晚期阶段。柏林病例患有白血病,伦敦病例则是霍奇金淋巴瘤患者。对他们来说,具有危及生命风险且过程复杂的干细胞移植是活下去的最后尝试。对其他大多数艾滋病毒感染者来说,每天服用抑制病毒的药物就可以控制病毒传播,并过上长寿而健康的生活,因此干细胞移植这样的治疗方案是没有必要的冒险,而且治愈的可能性难以预料。

安东尼·弗契(Anthony Fauci)是美国国立卫生研究院(NIH)HIV/艾滋病部门的负责人,他表示该研究是“优雅、重要的工作”,强化了在柏林病例身上体现出来的概念,即具有艾滋病抵抗力的捐赠者的细胞可以消灭接受移植的患者体内的艾滋病毒,如果他们能在手术中活下来的话。

“但是,从广大希望治愈的人群的立场来看,这是完全不实际的,”安东尼·弗契补充道,“如果我患有霍奇金淋巴瘤或骨髓性白血病,那无论如何我都很可能死掉,因此我需要进行干细胞移植。如果碰巧我又感染了艾滋病毒,那事情就很有趣了。”

约翰霍普金斯大学的珍妮特·西里西艾诺(Janet Siliciano)是研究艾滋病毒如何在人体内潜伏的权威,她同样认为这些研究结果对现实世界的影响十分有限。不过,通过这位伦敦男子的例子,我们也第一次认识到艾滋病的治愈并不只是侥幸。此前有许多人试图复制“柏林病人”的成功,但一次又一次地失败了。“我认为这项研究非常令人兴奋,”西里西艾诺说,“现在我们知道不仅仅有柏林病例。现在我们知道n=2。”

这项研究的结果在线发表在3月4日的《自然》(Nature)杂志上,参与的研究者来自四所英国大学:伦敦大学学院、伦敦帝国学院、牛津大学和剑桥大学。在近期于美国西雅图举行的一次HIV学术会议上,研究人员还将报告他们的发现。

这名伦敦男子于2003年被诊断出感染艾滋病毒。2012年,他开始接受抗逆转录病毒疗法(即ART疗法,包括多种抑制艾滋病毒的药物)来控制感染。自1996年发现以来,抗逆转录病毒疗法一直被推荐作为诊断后立即采用的疗法。研究人员并没有说明为什么该患者在感染9年之后才开始接受抗逆转录病毒治疗。

同样在2012年,该伦敦男子患上了霍奇金淋巴瘤。2016年,他同意在当年接受干细胞移植来治疗癌症。与其他处于类似独特情况的患者一样,他的医生希望能获得完美的平衡:找到一个具有抗艾滋病毒基因的捐献者,从而一次性消灭他的癌症和艾滋病毒。

我们大多数人都携带着CCR5基因。该基因在许多方面是无益的。近期的研究发现,CCR5基因阻碍了我们中风后存活并恢复的能力。它还是艾滋病毒的目标基因,是病毒进入免疫系统的接入点。

世界上有少数人携带着CCR5基因突变,能阻止其表达,在本质上屏蔽了该基因。因此,他们也被艾滋病研究者称为“精英控制者”,天生就能抵抗艾滋病毒。换句话说,他们能自然地“控制”病毒,就好像在服用病毒抑制药物一样。

与柏林病例一样,伦敦病例的医生也找到了一位CCR5突变的捐献者。在北欧人后代中,只有大约1%的人从父母那里遗传了这一突变,并且对大多数艾滋病毒免疫。这位捐献者拥有该突变的双份拷贝。

领导研究团队的医生、伦敦大学学院的古普塔(Ravindra Gupta)表示,这种情况简直是“不可能的事件”。他说:“这也是为什么没有频繁观察到这种情况的原因。”

干细胞移植改变了伦敦患者的免疫系统,他获得了捐献者的突变和HIV抵抗力。之后,该患者自愿停止服用抗艾滋病毒药物,观察病毒是否会复发。医生通常不会推荐这么做,因为自柏林病例以来,这样的尝试都没有成功。

更重要的是,柏林病例的情况略有不同:他在移植前就已经停止接受抗逆转录病毒疗法。出于谨慎的考虑,伦敦病例的医生始终让他服用药物。

每天服用抗逆转录病毒药物可以抑制病毒的复苏。通常而言,经过六个月的日常用药后,患者的HIV病毒量就会检测不到,因此也无法向其他人传播。但是,在抗逆转录病毒疗法停用几周之后,大多数患者的病毒量又会猛增。

伦敦患者的情况却非如此。检测结果不仅没有发现R5病毒(与CCR5基因相关的类型),而且也没有发现X4病毒,这是与另一个基因有关的艾滋病毒类型。在停用抗逆转录病毒治疗的18个月后,这位伦敦患者体内仍然没有检测出艾滋病毒。

研究作者对伦敦患者的治愈持谨慎乐观的态度,指出柏林病例的治疗过程要更加艰难。这或许是一个进步的标志。相比蒂莫西·雷·布朗,伦敦病例为接受移植而进行的化疗程度较轻,也不用接受放疗,并且对移植手术只有轻微的反应。布朗在白血病复发的时候又接受了第二次干细胞移植,同时进行了大剂量的化疗和放疗。

安东尼·弗契并不确定——他认为柏林病例的白血病复发是这种癌症特有的,而不是与艾滋病有关。对于那些将伦敦病例视为“治愈”证据的人,安东尼·弗契警告称现在下结论还为时过早。他称该病例只是“缓解”,并表示我们需要等待更长时间才能宣称这位伦敦男子完全摆脱了艾滋病毒。

其他一些经历了长时间停药过程的患者最终迎来的是艾滋病毒的卷土重来。例如“密西西比婴儿”(Mississippi child),这个从母亲那里感染了艾滋病毒的女婴接受了18个月的ART治疗,然后进行了两年的无药物治疗,此时的检测没有发现艾滋病毒,导致许多人以为她已经治愈。然而,病毒最终还是回来了。另一个例子是法国的“维斯孔蒂群组”(Visconti cohort):14名在感染HIV后立即开始了抗逆转录病毒药物治疗,然后在三年内停药。即使在他们的细胞中依然能检测到病毒,但已经处于自然受控状态。

伦敦患者和柏林病人的情况与上述例子都不一样,因为他们的整个免疫系统都已经被替换。我们能从这些例子中取得什么收获,还需要时间来证明。

不过,西里西艾诺博士将伦敦患者的“治愈”视为过去几年来一系列发展的最新成果——既得到称赞也饱受争议——表明可能还会出现更多突破。事实上,在2018年末引起轩然大波的基因编辑婴儿事件,正是对一对双胞胎婴儿胚胎细胞的CCR5基因进行编辑,使她们获得可遗传的对部分艾滋病的免疫能力。

“对所有这些‘治愈’或‘近乎治愈’病例的研究都会非常有用,”西里西艾诺博士说,“他们中的每一个人都在指导我们如何思考消除潜伏病毒库的方法。”

柏林病例蒂莫西·雷·布朗表示,他希望与这位伦敦患者见面,并鼓励他公开自己的经历,因为“这对于科学非常有帮助,而且能为艾滋病病毒感染者,为与艾滋病病毒共同生活的人带来希望。”

曾经治疗布朗的德国医生杰罗·胡特(Gero Hutter)称伦敦病例是一个“大新闻”。在最终治愈艾滋病的道路上,这是非常重要的一步。

为什么柏林病例无法复制?

柏林病例和伦敦病例的患者都接受了来自CCR5基因突变捐献者的干细胞移植,但其他类似的尝试都没有成功,这是为什么呢?约翰霍普金斯大学医学院的艾滋病研究权威珍妮特·西里西艾诺表示,这种疗法未能奏效的原因有很多,主要包括以下方面。

1、寻找捐献者

“寻找人类白细胞抗原(HLA)配型相符的骨髓(即他人血液中拥有的蛋白质与你相同)极其困难,”西里西艾诺说,“在其中找到CCR5突变携带者就更加困难了。”

2、无效的移植会引起癌症复发

有一些风险是移植骨髓也无法避免的。西里西艾诺说:“有时候你并不会变成完全的‘嵌合体’,也就是说,你还拥有大量自己的细胞。”

这是以往尝试失败的两个最常见原因之一。患者的免疫系统没有被完全替换,最终癌症复发夺去了他们的生命。

3、移植物对抗宿主疾病

导致以往治疗尝试失败的另一个最常见原因是移植物对抗宿主疾病(Graft-versus-host disease,简称GvHD)。当患者的免疫系统试图攻击准备取而代之的外来免疫系统时,就会导致严重的致命反应。

4、未知的因素

有趣的是,柏林病例和伦敦病例都遭受了严重的并发症,在其他病例中,这些并发症通常是致命的。有研究者认为,这些并发症其实帮助了他们的痊愈。

蒂莫西·雷·布朗患了两种并发症,他的白血病复发,并且患上了移植物对抗宿主疾病,这让他陷入了昏迷状态,不得不进行第二次骨髓移植。

伦敦病例患上了一种并发症:移植物对抗宿主疾病。尽管有这些疾病,但他们都活了下来,并且都摆脱了艾滋病病毒。不过,我们并没有办法安全地控制或复制这些过程。

为什么艾滋病难以治愈?

1995年,研究人员发现了艾滋病毒在被“击退”之后还能卷土重来的原因。它们会将自己的一部分整合到人体细胞的DNA中,保持数年的休眠状态。

1996年,科学家发现抗逆转录病毒疗法(ART)可以抑制艾滋病毒,如果保持用药的话,还可以阻止病毒复发。然而,一旦停止服药,艾滋病毒就会迅速出现。

经过数十年的努力,我们依然不知道如何对付这些潜伏起来的病毒。最有前景的方法或许是一种“激活并杀死”(shock and kill)的技术,即唤醒这些病毒然后立刻摧毁它们。问题是,我们仍然不知道如何在不伤害患者的前提下唤醒艾滋病毒。

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