根据此前官方的介绍可以看出，《细胞分裂6》的故事围绕针对美国本土的恐怖袭击而展开，未来美国利用自己的武力强权在全球2/3的国家都部署了自己的军队，然而其中一些地区的人们对此感到极为不满，并向美国发出了恐怖袭击预告。

游戏主角Sam Fisher隶属于神秘部队Echelon下的第四小队，这是一支非官方承认的美国领导的全球性间谍部队，Sam Fisher和他的队友直接受命于美国总统追捕被列在“黑名单”上的恐怖分子。

在游戏中，玩家被赋予了最大限度的行动权限，可以“使用任何手段，不受任何法律约束”地剿灭试图对美国发动袭击的黑名单恐怖分子。即使行动最终成功，Echelon的成员也不会受到总统的公开嘉奖，他们将永远只存在于历史的黑暗面当中，而如果任务失败，那就意味着数百万普通人民将在恐怖袭击中丧生。

对于上述这样的剧情安排，IGN给出了非常高的评价，游戏中借鉴了系列前作的优点对剧情进行了进一步的加强，整个故事对反面角色的刻画比较到位，能够不断的激发出玩家继续玩下去的欲望。但是就和游戏画面一样，《细胞分裂6》在剧情模式中也有一些略显不合理的设定。

比如，有一些地方大量的敌人蜂拥而上，设计者在这里明显就是想限制玩家使用标记处决功能来迅速击杀多名敌人，来减少敌人数目。尽管不是不可能在不致命的情况下完成任务，但是对于想这么做的玩家简直是一种折磨。幸运的是，这种情况非常少，而且并不密集，大部分都可以用不同游戏风格（潜行、有限暗杀和全力剿敌）来完成。

IGN认为《细胞分裂6》唯一在剧情展现方面令人感到遗憾的是游戏主角Sam Fisher的原配音演员Michael Ironside的离去，玩家在游戏中所听到的不再是原来那种非常具有标志性的男中音，而新换上来的配音演员Eric Johnson的声音又有点略显年轻，与剧情设定中已经40多岁的Sam Fisher有些不太搭调。