多年以后，得知自己曾入选《自然》杂志“2025 年影响科学进展的十大人物”榜单，KJ·马尔杜恩（KJ Muldoon）不会记得在他身上发生过的一切。

这名几个月前才满一岁的男婴，一出生就被诊断患有致命的遗传病。为了治病，他也成了已知首位接受个性化 CRISPR 基因编辑疗法的患者。

接受基因编辑治疗的婴儿与研究团队成员。图片来源：费城儿童医院

命在旦夕

2024 年 8 月，KJ 出生了。KJ 的母亲先前已经生育了三个健康的孩子，因此在 KJ 诞生后，很快发现了他的异常。

与其他刚出生就闹个不停的新生儿不同，KJ 出现了嗜睡和呼吸困难等症状，一来到人世就被迫做了大量检查。检查也很快发现了问题所在——KJ 的血氨水平是正常范围上限的 30 倍。

对人体而言，氨是一种有毒物质，通常来自蛋白质的分解。血氨水平飙升，则意味着蛋白质代谢出了问题。

进一步分析发现，他血液中的氨基酸组成很不寻常，有些氨基酸水平极高，有些氨基酸则检测不到，这进一步缩小了疾病的范围。

医生们推断 KJ 患有碳酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症，这种疾病会削弱人体分解蛋白质的能力。

基因测序证实了他们的判断：KJ 的父母各有一条 CPS1 基因带有致病的变异，而这两条基因又不巧都遗传给了 KJ，导致他的肝脏无法生成正常的 CPS1 酶，最终导致发病。

以当时的治疗标准，CPS1 无药可治。医生们能做的，只是先用透析清除 KJ 体内过多的血氨，然后通过饮食对疾病进行控制——限制蛋白质的摄入，补充缺少的氨基酸，并通过一些药物清除血氨。

KJ 的病情一度得到了控制，随即生化指标再次恶化。由于高氨血症发作伴有永久性神经损伤甚至死亡风险，他在 5 个月大的时候，就被列入了肝脏移植候补名单。

但医生们知道，KJ 获救的机会渺茫。CPS1 缺乏症在婴儿早期的死亡率可高达 50%。先不说 KJ 能否等到适合的肝脏，即便肝脏到位，在身体长到足以接受移植手术之前，他的神经可能已经发生了不可逆的损伤。

KJ 的主治医生之一、宾夕法尼亚州费城儿童医院的丽贝卡·阿伦斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）决定用其他的方法来进行治疗。

她的选择是与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru）教授合作，开发个性化的基因编辑疗法。

基因魔剪

阿伦斯-尼克拉斯医生和穆苏努鲁教授从 2023 年起就有一个设想，为那些罹患罕见病的患者量身定制基因编辑疗法。

此前，两人已有多年的研究与合作经验，并专攻蛋白质的分解和循环，KJ 所患的病，恰好是他们的研究重点。也正是他们先前的工作，帮助医生们第一时间锁定了 KJ 体内的致病变异。

为了治好 KJ 的病，他们选择一种叫做“碱基编辑”（base editing）的工具，它本身是 CRISPR 基因编辑技术的衍生。

自诞生以来，CRISPR 基因编辑技术不仅改变了生物技术领域的基础研究，更是已经迈入临床，造福病患。2023 年，美国 FDA 批准的 Casgevy 就是最先问世的基因编辑疗法，用于“镰状细胞病”的治疗。

“镰状细胞病”是一种遗传疾病。由于基因变异，患者体内的血红蛋白结构会发生微妙的变化。

这些变异的蛋白质则会进一步影响红细胞的形状，往往使其从正常的“圆盘形”变为“镰刀形”，该疾病也因此得名。变形后的红细胞极容易发生破裂，轻则造成患者贫血，重则可以危及生命。

基因编辑疗法则可以从根源对疾病进行治疗。以采用 CRISPR 基因编辑技术的 Casgevy 为例，药企会从符合条件的患者体内提取出造血干细胞，对其进行基因编辑，再将这些干细胞输回到患者体内，让红细胞重新产生“不容易镰变”的血红蛋白，从根本上缓解疾病。

经过修正后，这些干细胞生成的红细胞，可以合成正常的血红蛋白，继而解决患者的种种困扰。

和最初的 CRISPR 基因编辑技术相比，如今的“碱基编辑”技术更为精准。

如果基因组是一本生命天书，致病变异是其中的一个错别字，传统的 CRISPR 基因编辑技术就是撕掉带有错别字的一整页内容，再粘回一页正确的内容；而“碱基编辑”可以精准地修正那一个错别字。

为此，利用“碱基编辑”可以开发出极为个性化的疗法，堪称是为患者量身定制。基于这个思路，研究人员们利用体外肝脏细胞模型（因 KJ 太小，无法从他体内提取），测试了用“碱基编辑”修复基因变异的可行性，并选择“脂质纳米颗粒”作为基因编辑疗法的递送工具。顾名思义，这种由脂质组成的颗粒只有纳米的尺寸。由于它本身会在肝脏聚集的特性，用于编辑肝脏细胞再适合不过了。

由于 CRISPR 基因编辑技术是一类相当“模块化”的技术，业内早有了一套标准的流程。这一系列的测试，也在KJ只有两个月大的时候就已完成，节省了宝贵的时间。

在美国 FDA 完成初步审查后，研究人员快速完成了后续在动物体内的毒理测试，确认了安全的初始临床剂量，并评估了基因编辑的脱靶效应（错误编辑到不应该编辑的基因位点），认为安全可控。

一切就绪后，在患者 6 个月大时，研究团队向 FDA 递交了用于KJ一个人的临床试验新药申请，并于一周后获准开展治疗。

立竿见影

2025 年 2 月 25 日，KJ 接受了第一次治疗。为他量身定制的 CRISPR 基因编辑疗法，装载在了纳米脂质颗粒中，顺着静脉输注，进入了他的血液循环。

这些肉眼看不见的迷你“基因魔剪”在 KJ 小小的肝脏驻足，进入肝脏细胞的细胞核，履行自己的使命——在人类基因组的 30 亿个碱基对中，找到错误的那一个，进行修正。

由于这款基因编辑疗法只对 KJ 体内的那个特定的变异生效，可以说，这是一款只为他一个人开发的个性化基因编辑药物。正是因为这个里程碑意义，KJ 才得以入选《自然》杂志今年的“影响科学进展的十大人物”榜单。

为了确保基因编辑生效，医生们理应对 KJ 进行测试，评估他体内的 CPS1 酶活性是否有所回升，但他们没有这么做，而是选用了一个更简单的方法：在 KJ 的日常膳食中，添加更多的蛋白质。

“在治疗的 10 天后，我们就让 KJ 摄入了更多蛋白质。”阿伦斯-尼克拉斯医生在费城儿童医院的一则介绍视频中说到。

如果 KJ 的蛋白质代谢能力依然存在缺陷，那么他体内的血氨水平会重新上升，造成一系列症状，但医生们并没有观察到这一现象。这也从侧面说明，KJ 的治疗起效了。

尽管初步的结果看似积极，但 KJ 的生化指标还是有着一些波动，有时会超出正常范围，为此研究人员后续又进行了两次治疗。

治疗后，KJ 的血氨水平有着明显降低，且可以保持全蛋白饮食。此外，用于降低血氨水平的药物剂量也得到减半。这些结果再次表明，原本困扰 KJ 的疾病，或许已经得到了根治。

其实不需要这些具体的数字，医生们也能看到 KJ 正在逐渐变好。他的体重显著增长，从第 9 百分位（体重仅高于 9%的同龄儿童），上升到了第 26 百分位。而且，他的神经系统状况也保持稳定。

在医院度过生命的前 307 天后，KJ 于今年 6 月第一次回到了自己的家，并继续不断成长。他开始能吃下固体食物，也正在练习迈出第一步。

“ KJ 仍需要在今后的一生中，密切接受健康监测，但我们目前取得的初步结果非常令人鼓舞。”阿伦斯-尼克拉斯医生在费城儿童医院的一则新闻里说道。

“我们希望每一位患者都有机会获得与这位首例患者相同的治疗效果，”穆苏努鲁教授补充道，“也希望其他学术研究者能借鉴这一方法，将其应用于更多罕见疾病，为更多患者带来拥有健康生活的希望。”总结：

基因编辑疗法一度是科幻小说里的主角，如今已经成为现实。随着个性化基因编辑疗法的诞生，未来这一领域势必会有更为广阔的发展，为那些罹患罕见疾病的孩子造福。

但另一方面，目前基因编辑疗法昂贵的价格，也让很多人望而却步。如果有一项技术能救自己孩子的命，但它需要上百万美元，这让无力支付的父母如何是好？相比开发创新疗法，这或许是个更难的问题。

参考文献

[1]World's First Patient Treated with Personalized CRISPR Gene Editing Therapy at Children’s Hospital of Philadelphia，https://www.chop.edu/news/worlds-first-patient-treated-personalized-crispr-gene-editing-therapy-childrens-hospital

[2]Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease，https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747

[3]The baby whose life was saved by the first personalized CRISPR therapy，https://www.nature.com/articles/d41586-025-03847-2

[4]FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease，https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease

[5]A Breakthrough in Medicine: Personalized Gene Editing to Save KJ, https://www.youtube.com/watch?v=mUQWWLErLaY

策划制作

作者丨叶拾 科普创作者

审核丨李旭 中国科学技术大学副教授、中国生物化学与分子生物学会会员

策划丨徐来

责编丨张一诺

审校丨张林林