我国科学家领衔的国际研究团队经过4年努力，利用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈症基因敲入猪，能精准地模拟人类神经退行性疾病。

该项成果于北京时间3月30日在线发表在生物学顶尖学术期刊《Cell》上，该研究为开发治疗亨廷顿舞蹈症的新手段提供了稳定、可靠的动物模型，也为培育其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据。 

这个高大上的研究究竟是啥？为啥能在“二师兄”身上研究出来呢？这又意味着什么？一起看看。

亨廷顿病是啥？

亨廷顿病，又称“亨廷顿舞蹈症”或“亨廷顿性痴呆”，由Huntington于1872年首先报道，故而得名。

其病理特征是纹状体中型多棘神经元退化早于其他脑部病变，本病较为少见，临床主要表现为痴呆和舞蹈样动作。

行为异常的亨廷顿猪（HD KI是疾病模型猪，WT是普通猪）

患病率为4/10万～10/10万人。年轻发病者症状一般较重，以肌强直为主，中年发病者以舞蹈症状为主，60岁以上发病者以意向性震颤为主。少年型患者少见。

亨廷顿基因（HTT）第一外显子中有一个CAG重复序列区，若该区域CAG重复拷贝数超过36，则会导致多聚谷氨酰胺的形成，进而导致HTT蛋白发生错误折叠并在脑部累积，从而导致发病。

基因编辑设计图

随着生活水平的提高和医疗技术的发展，人均寿命越来越长，全球多个国家加入老年社会，随之而来的是老年病的患病率不断上升，其中包括神经系统退行性疾病，如阿尔兹海默症（老年性智力障碍）、帕金森氏病、亨廷顿病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（渐冻症）。

上述疾病的共同点在于特定神经元的退行性改变，而且大脑中有错误折叠蛋白的累积，然而，是什么导致了错误折叠蛋白的累积尚不清楚。

基因突变只是其他三种疾病的一小部分病因，而亨廷顿病是明确的基因疾病，亨廷顿病属单基因常染色体显性遗传疾病。

为啥能在“二师兄”身上研究出来？

该研究在猪胚胎成纤维细胞的HTT基因中，采用基因编辑技术CRISPR-Cas9，将人的HTT基因第1外显子CAG重复序列植入，而且该段基因序列中CAG拷贝数高达150，然后通过体细胞核转移技术，通过代孕猪产下6只携带致病基因的小猪，结果基因改造后的模型猪表现出人亨廷顿病的典型表现：持续性运动、行为异常等，而且该特征具有遗传性。

基因编辑示意图

更重要的是，在模型猪脑组织中检测到纹状体中型多棘神经元选择性的退变，完全符合亨廷顿病的病理特征。

第1、第2和第3代亨廷顿病模型猪

与小鼠相比，猪属于大型哺乳动物，基因测序结果表明在进化关系上猪与人有较高的亲缘性，猪的多个生理系统与人近似度很高，以猪为载体构建人类疾病模型，具有很高的研究价值。

模型猪脑部选择性纹状体中型多棘神经元退化

注：Striatum为纹状体，其中模型猪（F0-5）神经元数目（棕色染色区域）明显少于对照组(WT-3)，而皮质（Cortex）和小脑(Cerebellum)区域的神经元两组无显著区别。其中猪的年龄为5月龄。

这项研究意味着啥？

该研究是首次在大型哺乳动物体内建立了亨廷顿病模型，为该病及神经退行性疾病的机制研究及药物研发提供了较为理想的动物模型，为人类早日攻克该类疾病提供了曙光。